随着材料科学的发展，新型复合材料与药物辅料以及药物生产设备的不断进步，新的制剂技术也在不断发展，利用高端制剂技术可以提高患者用药顺应性、改善药物的药代动力学性能、解决因为化合物理化性质的局限而导致的制剂缺陷、降低药物不良反应、增强疗效......自微乳技术近年来在难溶性药物的吸收改善中发挥了积极的作用！济群医药积极探索新型复杂制剂在改良型新药中的应用，成果显著。
一、自微乳给药系统（SMEDDS）：促进难溶性化合物的口服吸收
口服制剂由于用药方便、无痛、相对安全、易于储存和运输等特点成为大部分药物制剂开发的首选，但许多口服药物由于脂溶性高，口服后易在胃肠环境下析出、溶出度低，从而导致其生物利用度较差，是药效活性不能充分发挥的主要原因之一；这种类型药物为了保证药效，给药量设计偏高，由于吸收的个体差异，则可能引发药物不良反应。据统计，在新药早期筛选阶段，难溶性的药物占比达90%，该类药物因水溶解度低而导致口服生物利用度低、个体间差异大，从而导致成药性降低。
当前已开发出多种制剂技术用来提高难溶化合物的体内暴露量，其中自微乳给药系统（SMEDDS）属于高端复杂制剂之一，已基本形成了完善的理论技术，并已成功应用上市（表1）。该技术可使水溶性较差的亲脂性药物在水中自发形成稳定的微粒体系提高其分散能力，会在胃肠道中迅速自乳化成微细O/W型乳滴并快速分布于胃肠道，从而提高药物溶解度、增加细胞通透性、触发淋巴转运等机制能显著提高难溶性药物的口服生物利用度。
案例1：环孢素是一种免疫抑制剂，几乎不溶于水，其上市的软胶囊产品运用自乳化技术之后，在体内自乳化成微乳，极大地增加了与肠上皮细胞的接触面积，促进了药物的吸收。但该体系的缺陷在于自乳化的耐稀释性较差，受生理条件如胃肠液体积、胃内容物和胃肠蠕动动力的影响可能导致其在体内形成大小不均一的微乳滴，从而导致药物吸收存在较大的个体差异。
案例2：紫杉醇是一种从红豆杉中提取的天然抗肿瘤药物，因其水溶性差，口服生物利用度很低，临床上一直是注射剂（紫杉醇注射液，泰素），2003年和2018年先后上市的紫杉醇脂质体和白蛋白紫杉醇，虽然不良反应越来越小，但仍为注射用药。直到2022年9月13日，第一款口服紫杉醇产品紫杉醇口服液（Liporaxel）申请上市，通过SEDDS技术很大程度地提高了紫杉醇的口服生物利用度，同时显著降低患者不良反应发生（如外周神经病变、过敏反应等），避免静脉注射可能引发的外渗、疼痛等副作用，提升了用药的安全性，利于用药。
自微乳给药系统（SMEDDS）的组成：该系统是由油相、非离子表面活性剂以及助表面活性剂组成的液体或固体制剂，在胃肠道内（通常指体温37℃）或室温条件下，将其加入水或模拟胃液（SGF）中经温和搅拌能够自发地乳化成粒径在<100 nm的乳剂（图1）。
自微乳给药系统（SMEDDS）的优势：自微乳给药系统有以下优势（图2）：
自微乳给药系统（SMEDDS）中各辅料的作用：自微乳给药系统（SMEDDS）常被用来改善水溶性差或油溶性好的药物在常规制剂中难以被吸收的问题，在改善BCS分类中II类和IV类这部分低溶解度药物的生物利用度上备受关注（表2）。
自微乳给药系统（SMEDDS）的处方设计进展：在进行处方设计时，根据辅料的组分及比例不同，可以分为以下类型（表3）。
I类和II类是早期开发时常规的配方组成，该处方下形成的乳滴比较大。随着研究深入，III类由于助溶剂的加入，不仅增溶的效果更强，还能够相应的减少体系中表面活性剂的比例，使配方流动性更好且更利于制剂分散，也更安全，乳化后更容易形成粒径较小的乳滴，因此为目前常用。
自微乳给药系统（SMEDDS）的体内吸收过程：自微乳口服后的吸收机制较为复杂，当前普遍认为其在口服吸收后将经历自乳化、消化、溶解等过程（图3）：
SMEDDS制剂到达胃部后，会在胃肠蠕动下与胃肠液发生乳化，形成粒径＜100nm的O/W型乳滴。随着水溶性辅料的分散、脂溶性辅料的消化，会导致药物出现过饱和状态，这种状态带来的肠上皮两侧化学势的差异能促进药物的渗透；但过饱和状态也可能导致药物以无定型或结晶的状态析出再重新溶解；同时，在胃肠道内脂肪酶、胆盐、食磷脂等的作用下，也会形成包裹药物的混合胶束，从而促进药物的溶解和吸收。同时，SMEDDS中的表面活性剂等辅料可能还具有打开细胞间紧密连接、改善肠细胞膜的通透性、抑制外排转运子等作用，进而促进药物的吸收。
影响自微乳给药系统（SMEDDS）的因素：
自微乳给药系统（SMEDDS）的体外评价方法：自乳化速度是评价自微乳给药系统（SMEDDS）自发形成稳定均一微乳能力的指标，评价方法有：
目测判断乳化级别；
结合HPLC分析化合物浓度，检测自乳化的平衡时间；
利用显微镜观察乳化后的乳滴大小，及利用马尔文粒度测定仪检测粒径分布。
自微乳给药系统（SMEDDS）的应用前景：该制剂形式需要在特定的相组合下才能产生较好的自微乳化效果，需要开展大量的筛选工作，在开发过程中存在各种挑战。当前，自微乳给药系统（SMEDDS）不仅在制剂开发技术上不断优化，还延伸出了粒径更小的自纳米乳制剂、更稳定易生产的自乳化固体制剂，以及加入HPMC等辅料来抑制析出、辅料应用更安全的过饱和自乳剂。
自微乳给药系统（SMEDDS）在新药的研究中得到越来越多的应用，例如对口服多肽药物的保护作用，自微乳给药系统（SMEDDS）能够有效抵抗多肽药物在胃肠道的消化降解，并能有效提高肠黏膜细胞的穿透性，促进吸收；另外，近年来的研究热点PROTAC药物，也使用了自微乳给药系统（SMEDDS），由于该类药物的亲水亲油系数普遍偏高，可以借助自微乳化制剂解决其溶解度低导致的体内暴露量低的问题。随着研究的不断发展，自微乳给药系统（SMEDDS）会被更好的应用来应对药物吸收困难的挑战。
二、GP-033的制剂特征和技术成果
GP-033是新一代的钙调磷酸酶抑制剂，具有强大的免疫抑制作用，首个获批适应症是狼疮性肾炎，目前也在积极开发其它适应症，如炎症性肠病（IBD）、干眼症等。该药物虽然体内半衰期较长（25-36h），但口服生物利用度很低（不到10%），绝大部分药物通过粪便排出（>90%）。
济群医药通过自微乳给药系统（SMEDDS）技术，进行了处方优化，大大改善了自微乳的性质、提高了口服生物利用度。目前已经形成新的组合物技术成果，经过多轮试验验证其具有显著提高生物利用度的技术优势，布局了知识产权保护。
GP-033的制剂特征如下：
大大提高耐稀释性能，粒径更小、更稳定：在稀释15~200倍情况下，粒径更小（<30 nm）、较以往制剂更耐稀释（不同稀释倍数下粒径大小基本一致）（图4）。
口服生物利用度更高：同等剂量条件下，在大鼠和犬中的Cmax和AUC约为优化前制剂的2~3倍，预期临床剂量至少可大大降低（图5）治疗安全窗口得以大幅度提高，应用人群和适应症范围也将大大拓展。
三、项目开发前景
GP-033是新一代的钙调磷酸酶抑制剂，强大的免疫抑制作用预示其可以用于多种自免疫病，目前首个适应症“狼疮性肾炎”已获批上市，后续可能还有其它的适应症如炎症性肠病（IBD）、抗移植排斥、干眼症、再生障碍性贫血等上市，且较上一代产品剂量有可能大幅降低，治疗安全窗口大大增加！
我司目前已获得炎症性肠病（IBD）之一溃疡性结肠炎（UC）的临床批件，即将开展临床试验。通过自微乳给药系统（SMEDDS）技术大大提高了口服生物利用度，预期临床在较低剂量下即可起效，降低不良发应的同时可提高安全窗。
炎症性肠病（IBD）是一种慢性和复发性炎症疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。这些疾病的特点是持续的肠道炎症，导致各种并发症，严重影响患者的生活质量。早期有效的治疗对于预防复发和并发症、全面改善患者的健康状况至关重要。目前可用的药物治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。因此，临床亟需治疗缓解率更高、复发率更低、安全性更高的药物。GP-033有望为IBD患者提供一种新的治疗选择！
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